CONOSCERE La patologia

L’angioedema ereditario (in inglese hereditary angioedema, da cui l’acronimo HAE) è una malattia genetica rara: secondo alcune stime, nel mondo ne soffre una persona ogni 50.0001,2, uomini e donne con la stessa frequenza. Ma i casi non diagnosticati sarebbero molto più numerosi. Si manifesta con gonfiori dolorosi, gli edemi appunto, a carico della pelle, delle mucose e anche degli organi interni, provocati da un aumento localizzato della permeabilità dei vasi sanguigni. È una patologia a trasmissione autosomica dominante3, vale a dire che basta ereditare una copia alterata del gene responsabile da uno dei genitori per ricevere la malattia. Ma non tutti i pazienti con HAE di tipo 1 o 2 ereditano la malattia da un genitore: circa il 25% di loro presenta una mutazione de novo, che cioè non riguarda nessun altro membro della famiglia, a carico del gene responsabile di HAE.4 Il gene difettoso che provoca la malattia è quello che codifica per la proteina C1 esterasi-inibitore (C1-INH o C1 inibitore). Nelle persone con angioedema ereditario, C1-INH viene prodotta o in quantità insufficiente (e in questo caso si parla di HAE di tipo 1, che riguarda l’85% dei casi), oppure in una forma incapace di funzionare come dovrebbe (HAE di tipo 2, il 15% delle diagnosi).5 Ma C1-INH è una proteina importante: interviene nella regolazione del sistema della coagulazione del sangue, di quello del complemento (un meccanismo di difesa aspecifico del nostro sistema immunitario), e nell’attività della bradichinina, una molecola coinvolta nei processi di permeabilità dei vasi.6  
  1. Longhurst HJ, Bork K. Hereditary angioedema: an update on causes, manifestations and treatment. Br J Hosp Med (Lond). 2019 Jul 2;80(7):391-398. doi: 10.12968/hmed.2019.80.7.391. PMID: 31283393.
  2. ANGIOEDEMA EREDITARIO da difetto di C1 inibitore a cura di Marco Cicardi, Andrea Zanichelli Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche L. Sacco, Università di Milano, Ospedale L. Sacco, Milano
  3. http://www.angioedemaereditario.org/wp-content/uploads/2016/05/angiedema.pdf https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=IT&Expert=91378
  4. Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, Carugati A, Choquet S, Agostoni A, Tosi M. Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1inhibitor gene of patients with angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2000 Dec;106(6):1147-54. doi: 10.1067/mai.2000.110471. PMID: 11112899.
  5. Gayatri Patel, Jacqueline A Pongracic Hereditary and acquired angioedema Allergy Asthma Proc. 2019 Nov 1;40(6):441-445. doi: 10.2500/aap.2019.40.4267. DOI: 10.2500/aap.2019.40.4267
  6. Cicardi, M., Zingale, L., Zanichelli, A. et al. C1 inhibitor: molecular and clinical aspects. Springer Semin Immun 27, 286–298 (2005). https://doi.org/10.1007/s00281-005-0001-4

Sintomi e diagnosi

I sintomi dell’angioedema ereditario compaiono già durante l’infanzia o l’adolescenza: si tratta di episodi di edemi transitori ma ricorrenti e a volte anche fatali1 che possono colpire la cute di qualsiasi parte del corpo (addome, viso, labbra, piedi, genitali…), l’apparato gastrointestinale, quello respiratorio con gonfiori della laringe e glottide.2,3,4 Gli attacchi di angioedema ereditario possono essere preceduti da una sensazione di formicolio e circa un terzo sono accompagnati da un’eruzione cutanea. Oltre al gonfiore doloroso associato, i pazienti con attacchi che colpiscono il sistema gastrointestinale provano spesso dolore, vomito, nausea, costipazione e diarrea.2,4 Ma i sintomi più temuti dell’HAE sono quelli che coinvolgono le vie aeree, ovvero l’edema dell’orofaringe e della laringe che può portare all’ostruzione delle vie aeree e all’asfissia. In questi casi includono edema della bocca o linguale, senso di costrizione alla gola, alterazioni della voce. L’asfissia può verificarsi a qualsiasi età e un edema laringeo, se non viene trattato adeguatamente, può provocare il decesso.2,4 Gli attacchi di angioedema ereditario possono essere accelerati o scatenati da traumi (procedure odontoiatriche, piercing alla lingua, per esempio), da infezioni virali, dall’esposizione al freddo, da alterazioni ormonali, da pressioni meccaniche e dallo stress emotivo.4,5
FORMICOLIO
ERUZIONE
CUTANEA
GONFIORE
DOLORE
EDEMA
NAUSEA
COSTIPAZIONE
DIARREA
VOMITO
Sono periodici e variano molto in termini di gravità e frequenza: la metà dei pazienti ne sviluppa fino a 10 l’anno1; circa un terzo è accompagnato da eruzione cutanea senza prurito.2,4 Nella maggior parte dei casi i sintomi di HAE si risolvono spontaneamente, ma la loro imprevedibilità espone i pazienti allo stress della minaccia imminente di un attacco doloroso. La diagnosi di HAE è spesso tardiva, perché i sintomi dell’angioedema ereditario assomigliano a quelli di malattie più frequenti: per esempio alla colite, in caso di coinvolgimento del sistema gastrointestinale, o alle allergie. Per questo la diagnosi è facilitata quando l’edema non si associa al prurito tipico delle reazioni allergiche, e il paziente non risponde agli antistaminici e ai cortisonici: proprio la mancata risposta ai farmaci funziona come un campanello di allarme, segnalando che si è di fronte a qualcosa di differente da un’allergia.6 La diagnosi di angioedema ereditario di tipo 1 e 2 oltre che sull’ascolto della storia familiare del paziente, si basa sull’analisi quantitativa e funzionale della proteina C1-INH.7,8 Per l’International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy and Management of HAE, del 20109, la presenza di uno dei seguenti segni o sintomi deve far sospettare una diagnosi di HAE:
  • angioedema ricorrente non pruriginoso senza orticaria;
  • episodi ricorrenti di crampi e dolore addominale;
  • angioedema che non risponde ad antistaminici e/o corticosteroidi;
  • angioedema che perdura più a lungo di 48 ore;
  • edema laringeo;
  • storia di sintomi simili in un parente o diagnosi di HAE in un membro della famiglia.
In caso di sospetto l’International Consensus Algorithm raccomanda uno screening di laboratorio. Nella grande maggioranza dei casi, la diagnosi di HAE si basa sulla misura del livello sierico di C1-INH (<50% normale) e della proteina del complemento C4.
  1. ANGIOEDEMA EREDITARIO da difetto di C1 inibitore a cura di Marco Cicardi, Andrea Zanichelli Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche L. Sacco, Università di Milano, Ospedale L. Sacco, Milano http://www.angioedemaereditario.org/wp-content/uploads/2016/05/angiedema.pdf
  2.  Banerji A. The burden of illness in patients with hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;111(5):329-336.
  3. Cicardi M, Bork K, Caballero T, et al, on behalf of HAWK (Hereditary Angioedema International Working Group). Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy. 2012;67(2):147-157.
  4. Zuraw BL. Hereditary angioedema. N Engl J Med. 2008;359(10):1027-1036.
  5. Gower RG, Busse PJ, Aygören-Pürsün E, Barakat AJ, Caballero T, Davis-Lorton M, Farkas H, Hurewitz DS, Jacobs JS, Johnston DT, Lumry W, Maurer M. Hereditary angioedema caused by c1-esterase inhibitor deficiency: a literature-based analysis and clinical commentary on prophylaxis treatment strategies. World Allergy Organ J. 2011 Feb;4(2 Suppl):S9-S21. doi: 10.1097/WOX.0b013e31821359a2. PMID: 23283143; PMCID: PMC3666183.
  6. Zingale LC, Beltrami L, Zanichelli A, Maggioni L, Pappalardo E, Cicardi B, Cicardi M. Angioedema without urticaria: a large clinical survey. CMAJ. 2006 Oct 24;175(9):1065-70. doi: 10.1503/cmaj.060535. PMID: 17060655; PMCID: PMC1609157.
  7. Gayatri Patel, Jacqueline A Pongracic Hereditary and acquired angioedema Allergy Asthma Proc. 2019 Nov 1;40(6):441-445. doi: 10.2500/aap.2019.40.4267. DOI: 10.2500/aap.2019.40.4267
  8. Lumry WR, Settipane RA. Hereditary angioedema: Epidemiology and burden of disease. Allergy Asthma Proc. 2020 Nov 1;41(Suppl 1):S08-S13. doi: 10.2500/aap.2020.41.200050
  9. Bowen T, Cicardi M, Farkas H, Bork K, Longhurst HJ, Zuraw B, Aygoeren-Pürsün E, Craig T, Binkley K, Hebert J, Ritchie B, Bouillet L, Betschel S, Cogar D, Dean J, Devaraj R, Hamed A, Kamra P, Keith PK, Lacuesta G, Leith E, Lyons H, Mace S, Mako B, Neurath D, Poon MC, Rivard GE, Schellenberg R, Rowan D, Rowe A, Stark D, Sur S, Tsai E, Warrington R, Waserman S, Ameratunga R, Bernstein J, Björkander J, Brosz K, Brosz J, Bygum A, Caballero T, Frank M, Fust G, Harmat G, Kanani A, Kreuz W, Levi M, Li H, Martinez-Saguer I, Moldovan D, Nagy I, Nielsen EW, Nordenfelt P, Reshef A, Rusicke E, Smith-Foltz S, Späth P, Varga L, Xiang ZY. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010 Jul 28;6(1):24. doi: 10.1186/1710-1492-6-24. PMID: 20667127; PMCID: PMC2921362.

Le terapie

L’emergenza e la profilassi La conoscenza dei meccanismi molecolari che determinano la malattia permettono oggi di impostare percorsi di cura sia per gli attacchi acuti di HAE (la terapia on demand), sia per la profilassi, cioè per la prevenzione degli attacchi.1 Gli attacchi di HAE vanno trattati subito. Va tenuto presente che non esistono metodi oggettivi per definire l’inizio di un attacco: ogni paziente riconosce l’esordio in base alla propria esperienza.1 La terapia di emergenza consiste in farmaci specifici per trattare gli attacchi acuti.2 È molto importante intervenire velocemente sull’angioedema ereditario, in modo che l’attacco si risolva completamente. La somministrazione può essere domiciliare o presso la guardia medica/Pronto Soccorso o in Centri di Riferimento per l’angioedema ereditario. Per i pazienti che nonostante l’ottimizzazione della terapia on demand presentano ancora attacchi frequenti e gravi che compromettono la qualità della vita è consigliata la terapia di profilassi, farmaci che assunti periodicamente riducono sensibilmente la frequenza degli attacchi.1
  1. ANGIOEDEMA EREDITARIO da difetto di C1 inibitore a cura di Marco Cicardi, Andrea Zanichelli Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche L. Sacco, Università di Milano, Ospedale L. Sacco, Milano
  2. Zuraw BL. Hereditary angioedema. N Engl J Med. 2008, 359(10):1027_1036

La qualità di vita

Come tutte le malattie croniche e rare, l’HAE ha spesso un impatto notevole nella vita quotidiana dei pazienti, condizionando il benessere emotivo, quando non l’idea stessa di futuro, il lavoro, la scuola e le relazioni con gli altri per il timore di un attacco. L’imprevedibilità degli attacchi comporta per molte persone la rinuncia a viaggi e vacanze, alla pratica di alcuni hobby o sport, a feste o eventi sociali e a certi cibi. Non solo: la malattia può limitare il percorso scolastico e la carriera professionale, per esempio riducendo la produttività per assenze dal lavoro. Alcuni studi indicano che, rispetto alla popolazione generale, le persone con HAE hanno una probabilità maggiore di soffrire di depressione e stati d’animo negativi. Molti pazienti convivono con la perenne ansia di dover interrompere le loro attività, anche importanti, e si sentono obbligati a evitare passatempi, occasioni di svago, viaggi.1 C’è, inoltre, la preoccupazione di essere un peso per il partner e per la famiglia, e certamente non va sottovalutata la paura di trasmettere l’HAE ai figli.1 Oggi lo scenario per i pazienti è profondamente cambiato. Grazie alle nuove opzioni terapeutiche, e con il sostegno di un’assistenza capillare, le persone che convivono con HAE possono riconquistare una quotidianità serena, alimentata dalla fiducia nel futuro. In Italia, un valido supporto per l’assistenza è dato da ITACA2: un network nazionale che raduna tutti i 26 centri regionali che si occupano di HAE. I pazienti di ITACA sono circa un migliaio, e per loro il network ha realizzato un documento di linee guida che standardizza la terapia sia per gli attacchi acuti che per la profilassi e li ha forniti di un tesserino ideato dall’associazione pazienti, che riporta la storia clinica e le indicazioni in varie lingue, utili per esempio all’estero.
  1. Bygum A, Aygören-Pürsün E, Beusterien K, et al. Burden of illness in hereditary angioedema: a conceptual model. Acta Derm Venereol. 2015;95(6):706-710
  2.  https://angioedemaitaca.org/